jueves, 23 de febrero de 2017

AMAMANTAR UN BEBE HIPOTÓNICO

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Amamantado al bebé hipotónico

DEFINICIÓN
Hipotonía: Condición de reducido tono
muscular, también se suele referir como
"síndrome del bebé hipotónico" y puede
ocurrir con o sin debilidad muscular.
Hay diversas causas que incluyen
anormalidades en el sistema nervioso
central o periférico, conexiones o
desórdenes musculares, metabólicos,
endocrinos o nutricionales; enfermedades
del tejido conectivo; y anormalidades
cromosómicas. La hipoxia perinatal, la
parálisis cerebral hipotónica, y otras
deficiencias mentales no especificadas
pueden producir hipotonía central. Hay
también una condición referida como
Hipotonía congénita benigna, que se
diagnostica por exclusión y mejora o
desaparece totalmente con el tiempo

5. La posición Dancer (ver Fig. 1) puede ser
de utilidad para la madre porque sujeta su
pecho y la barbilla y mandíbula del bebé
mientras mama. Esto incluye sujetar su
pecho con la palma de la mano (sujetarlos
desde la parte baja), con sus dedos corazón,
anular y meñique (el tercer, cuarto y quinto
dedo) curvados hacia el lado de su pecho
sujetándolo mientras que deja que la
barbilla repose en el espacio entre el pulgar
y el índice (ver Fig. 1). El pulgar y el índice
pueden dar una suave presión al musculo
masetero, que puede estabilizar la
mandíbula.24,25 Además, sujetar la al
mandíbula un poco hacia adelante puede
hacer que el bebé agarre mejor el pecho
para sellarlo.
La otra mano está libre para sujetar el
cuello y los hombros del bebé.
6. Hay otras estrategias para ayudar a que el
bebé se agarre y tome leche que también
pueden ser efectivas.
Algunas madres facilitan la transferencia de
la leche utilizando la compresión con la
mano. En vez de colocar el dedo pulgar y el 
índice en la mandíbula del bebé para
conseguir sujeción (posición Dancer), los
dedos se mantienen próximos a la areola y
la leche es extraída directamente a la boca
del bebé mientras este succiona. Una
pezonera fina de silicona puede ser útil si la
producción es buena ( 500 ml /día) y las
madres aprenden a mantener el área donde
el bebé chupa lleno de leche al sincronizar
la lactancia con la compresión del pecho o
utilizan un suplementador a la vez dentro de
la pezonera.26 Si la madre conoce estas
técnicas, ayudas e ideas, ella tiene el poder
para experimentar y descubrir lo que mejor
va a funcionar con las necesidades
individuales de su bebé.


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Mapa Argentino referencial del SED... se buscan participantes.



Hola a todos!! hace rato que quería juntar los datos de todas las páginas y personas que se están encargando de informar sobre el SED en el país, ojalá pueda armar un mapa de consulta aunque muchos ya conocen algunos links donde consultar por el síndrome tengo la esperanza de poder hacer un mapa de consulta porque en cada provincia y ciudad las normas son distintas, se pueden recomendar hospitales y lugares de atención por zonas, se pueden encontrar en algún lugar en común según donde vivan... Argentina es un país muy extenso, nos separan no solo las distancias sino las formas legales que cada provincia eligió... si pudieran decirme si quieren participar mandando su link, provincia y ciudad para poder agregarlos al mapa con una marca, el proyecto es poder tener provincia por provincia a alguien de referencia, sea por su página de información o por su patología especial ( vascular por ejemplo)... espero que muchos se sumen mandandolo a mi mail ( viktoria_00769@hotmail.com) o dejando sus datos en los comentarios. MIL GRACIAS!!! <3 span="">

NUEVA CLASIFICACIÓN DEL SED

COPIO TEXTUAL DE LA PÁGINA PERO TRADUCIDO CON GOOGLE, VER ORIGINAL AQUÍ: http://ehlers-danlos.com/wp-content/uploads/QandA-2.pdf

2017 Clasificación internacional de EDS: respuestas a sus preguntas

Nueva terminología
Este es un momento emocionante en la historia de los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS).
El 15 de marzo de 2017, el American Journal of Medical Genetics (AJMG) publicará
La Clasificación EDS 2017 acordada internacionalmente, por primera vez desde 1997.
Un consorcio de expertos médicos mundiales ha acordado un diagnóstico basado en la evidencia
Criterios que garanticen un mayor nivel de credibilidad y comprensión de las
EDS y trastornos del espectro de hipermovilidad (HSD) en el futuro, para
progreso en investigación y gestión.
No solo tenemos un nuevo conjunto de criterios, sino que el consorcio se
compromete a reunirse cada dos años para volver a evaluar y actualizar lo necesario, con el próximo simposio médico previsto para Gante en 2018. Críticamente,este acuerdo internacional tratará de asegurar que los profesionales médicos utilicen estos criterios para diagnosticar individuos con cualquiera de los subtipos de EDS o con trastorno del espectro de hipermovilidad (HSD).
Nos gustaría compartir todo el trabajo que el Consorcio Internacional ha hecho con usted inmediatamente; Sin embargo, los acuerdos de publicación con los AJMG, nuestra divulgación de la información está embargada hasta el 15 de marzo, aunque la AJMG está en el proceso de poner los documentos en línea tan pronto como estén listos. Ellos entonces en la página web de la Sociedad Ehlers-Danlos.
La Sociedad Ehlers-Danlos es consciente de que algunos están preocupados por los nuevos criterios para ellos; por lo tanto, estamos publicando este documento de apoyo para
Ayuda con algunas de las preguntas que pueda tener. Nos gustaría tranquilizarlos a todos, estamos comprometidos a asegurar que las compañías de seguros, proveedores de beneficios y los profesionales de la salud sean conscientes de los cambios, y que con diagnóstico, se recomienda la gestión recomendada y existen vías para garantizar que los pacientes son tratados de la manera que se merecen.
Nos gustaría reiterar que estamos aquí para apoyar y proporcionar información a todos
los de nuestra comunidad, sin importar el diagnóstico que tengan. Estamos comprometidos a servir
Los afectados por EDS y HSD como lo hemos hecho antes.
Por favor, eche un vistazo a la siguiente tabla de nueva terminología. Pedimos que todos
utilice esto en medios sociales, foros y en todas las comunicaciones. Todos necesitamos asumir la responsabilidad de garantizar que los nuevos criterios y términos se utilicen para que el estigma que todos hemos vivido durante años se borre y podemos avanzar en este momento emocionante.
Estamos aquí para responder cualquier pregunta que pueda tener; Por favor envíelos a info @
Ehlers-danlos.com.

Preguntas y respuestas
Q-¿Son los criterios para hEDS más estrictos?
A-Podrían parecer "más estrictos" en que hay tres grupos de criterios que deben ser
Pero las cosas que conforman estos criterios siempre han sido lo que los médicos
buscaría hacer el diagnóstico.
Los criterios son ahora mucho más claros en cuanto a lo que constituye el diagnóstico y los diversos
formas en que puede hacerse el diagnóstico. Especialistas en el campo han estado trabajando en este
pero incluso entonces los médicos pueden tener diferencias de opinión. Ahora todos los médicos deben
encontrar esto mucho más útil en el apoyo a su toma de decisiones sobre si hEDS
Está presente, y si no, cuál podría ser el problema.
P-Si los criterios han cambiado, ¿perderé mi diagnóstico?
A-NO. Si ya ha recibido un diagnóstico de EDS hipermóbil, lo haremos
no recomendamos en este momento que perdería su diagnóstico; Sin embargo, para el
el propósito de la investigación y el futuro registro, si usted es re-evaluado debe tener
Un diagnóstico actualizado para reflejar los cambios.
P-¿Por qué el consorcio hizo estos cambios?
A-Ha habido muchos conocimientos
Desde los Criterios Villefranche de 1997
Y una clasificación ampliada fue necesaria para reflejar nueva información
La genética y las manifestaciones clínicas de los síndromes. Los criterios de 1997
Una descripción general de lo que eran pero permanecieron abiertos a la interpretación que no ha sido útil.
La investigación y la progresión en el EDS han estado atrapados en el barro durante mucho tiempo;

Pacientes no están siendo manejados y la calidad de vida no es lo que podría ser debido a
la falta de credibilidad asociada con EDS. Al ser más claro sobre el diagnóstico y
cómo se hace en las personas que estamos más capacitados para reunir grupos de personas con
aspectos similares a su condición, y emprender estudios que examinen la causa de la
la condición y la respuesta al tratamiento. Hemos sido consistentes con otras áreas en
Medicina en el objetivo de definir mejor subgrupos de personas con preocupaciones similares.
Además de examinar todos los tipos de EDS, el consorcio aprovechó la oportunidad para
mirar todos los síntomas y condiciones que surgen ya sea como complicaciones de hEDS o
HSD, y que podría tener asociaciones directas con hEDS.
Se reunieron todas las pruebas y opiniones de expertos para determinar si alguno de estos
(Por ejemplo, fatiga, disfunción autonómica cardiovascular, dolor intestinal, etc.).
Forman parte de los criterios. En la actualidad no existen pruebas suficientes 
pero reconocemos que están presentes en algunas personas con EDS y que
los profesionales de la salud deben estar buscando.
Hay una necesidad de investigación para entender mejor cómo se vinculan a EDS. Por lo tanto
nuestros grupos de trabajo de expertos han escrito una serie de artículos clínicos que describen
estas características y su gestión.
Este grupo de colaboración está de acuerdo en que estos criterios no son perfectos, pero son los
lo mejor que se podría lograr con las pruebas que tienen actualmente. Críticamente, esto ha sido
internacionalmente acordado.
Lo esencial es que se hagan esfuerzos para asegurar que las compañías de seguros,
proveedores de beneficios y profesionales de la salud sean conscientes de los cambios
Con cualquiera de los dos diagnósticos, se recomienda el manejo recomendado y las vías son
para garantizar que los pacientes sean tratados de la manera que se merecen. 
La sociedad está comprometida a garantizar que esto suceda.
Q-¿Son JHS y hEDS iguales?
A-JHS y el Síndrome de Hipermovilidad ya no serán utilizados sino basados ​​en el
Viejos criterios y nombres, se cree que JHS y hEDS eran uno y el mismo.
Sin embargo, esto fue problemático y parte de la razón por la que ahora hemos renombrado y se
clasificó este grupo de personas.
La comunidad internacional se da cuenta de que esta población existe en un espectro
de los temas. Los nuevos criterios diagnósticos están describiendo esto algo diferente
Y el consorcio los ha nombrado de nuevo como se ha descrito. (Hypermobile EDS y
Trastornos del Espectro de Hipermovilidad) Este es nuestro intento de describir dos partes de este
Acuerdo.
P - ¿El hEDS es peor que HSD?
A - NO. Uno no es peor que el otro. Ambos se sientan en un amplio espectro y pueden causar
los mismos síntomas. Lo importante son los problemas que surjan,
l diagnóstico, que se gestionen adecuadamente y que cada persona sea tratada como una
individualidad. Ambos pueden ser iguales en gravedad, pero lo más importante es que ambos necesitan
gestión, validación y atención.
Q-¿Eso significa que HSD no es una condición de tejido conectivo?
A-No. HSD reconoce la laxitud en los tejidos conectivos. También reconoce la
inestabilidad que puede ocurrir en las articulaciones.
Hay otras razones por las que una articulación puede ser hipermóvil o inestable (formación, por ejemplo,
baile; Artritis o daño traumático; Trastornos musculares; Trastornos raros que causan hueso
Y defectos de las articulaciones). Estos serían definidos por la razón o enfermedad subyacente y
No como HSD. Estas diferentes formas de hipermovilidad pueden aparecer en diferentes grupos
De los pacientes con otras afecciones médicas se describe en uno de los
Publicado por el consorcio.
Q-¿Es hEDS genética y HSD no?
A-Creemos que hEDS tiene una base genética, pero como la mayoría sabrá que no hay ningún gen
Para probar hEDS o HSD. Una de las razones para tener criterios claros para definir
HEDS es que debería darnos mejores oportunidades de investigación para identificar el
genes implicados. Reconocemos la tendencia de los hEDS a correr en familias y esto es por qué esta observación está incluida en los criterios.
La hipermovilidad por sí mismo es genéticamente influenciada. Podemos verlo dentro de la
familia y a través de la familia extendida. Pero eso no significa que tengan un
enfermedad hereditaria. Es un rasgo, como la altura, rasgos faciales similares, etc. Algunas personas
con hipermovilidad son susceptibles a lesiones y dolor en las articulaciones; Otros en la misma familia
no son. ¿Por qué sucede esto no está claro. Puede ser evidencia de HSD a través de una familia,
Sugiriendo que tiene una base heredable / genética, pero entonces no puede ser.
Puede haber miembros de una familia que son hipermóviles y bien, o que tienen HSD, en
Una familia donde también hay individuos con hEDS. Cada persona debe ser evaluada
como individuo, pero su historia familiar siempre se tiene en cuenta. Una vez más, esto no es
diferente de otras áreas de la medicina donde los miembros de una familia con síntomas similares pero diagnósticos diferentes dentro del mismo grupo de condiciones.
P-¿Qué pasa con las compañías de seguros y los códigos de la CIE-10?
A-The Society están trabajando con nuestra junta médica y científica para asegurar que
sea un plan establecido para que se reconozcan los dos criterios para EDS y HSD y
diferentes tipos de EDS definidos. Hay códigos para los síntomas presentados
ambos criterios, por lo que hay maneras para que los médicos trabajen con esto como lo hicieron anteriormente.
Esto es algo que históricamente ha sido un problema y estos nuevos criterios no van
realmente a cambiar los problemas que rodean a los problemas con las compañías de seguros.
¿Esto cambiará de nuevo una vez que sepamos el gen?
A-Una de las fuerzas motrices detrás de estas decisiones es las oportunidades de investigación
que tener criterios más claros traerá. Esperamos que la información molecular sobre
HEDS no está lejos, y estos criterios nos acercarán más de lo que jamás hemos visto o estado antes. Junto con el registro internacional que la Sociedad Ehlers-Danlos está planeando, finalmente tendremos la información y los datos que necesitamos para estudiar su epidemiología e historia natural.
El consorcio internacional se reunirá cada dos años para reevaluar la
Criterios y garantizar que estamos actualizando las cosas cuando sea necesario. La fecha para el 2018
Simposio de Gante ha finalizado y publicaremos más información cuando
podemos. Este es el comienzo, no el fin.
P-¿Cómo puedo acceder al registro?
A-El registro internacional es una empresa enorme y tomará tiempo para construir y
obtener acuerdo universal. Tan pronto como tengamos información, actualizaremos el
comunidad a través de nuestro sitio web y canales de medios sociales.
Q-¿Esto sigue siendo una enfermedad rara?
R - No podemos estar seguros, pero por ahora debemos trabajar con lo que sabemos y eso es lo que
EDS en general cae en la familia de enfermedades raras.
Sin embargo, creemos que HSD es común.
P-¿Por qué los síntomas multi-sistémicos como PoTS, GI, Mast Cell, etc., no forman parte de
Los nuevos criterios hEDS?
A-Porque aunque la investigación ha demostrado que hay una asociación, todavía no podemos
probar su causalidad. Para garantizar el respeto y la aplicación en las clínicas, todos 
los criterios se basan en la investigación basada en la evidencia. Los síntomas están cubiertos en la
documentos de gestión, ya que nos damos cuenta de que muchos de los pacientes con la mayoría de estos, pero tenemos que financiar la investigación para probar su asociación. Esta voluntad
también nos ayudan a refinar los síntomas dentro del grupo de EDHs y HSD y encontrando enlaces a genes.
Q-¿Los diagnosticados con EDS clásica pero que ya no cumplen con los nuevos criterios
Ahora tienen hEDS o HSD?
A-Si no cumple con los criterios clínicos para cEDS, su médico clínico debe reevaluar
basado en los nuevos criterios diagnósticos de EDS o HSD. Esto es importante porque
son diferencias pronósticas entre los tipos y los necesitamos mejor definidos
Progreso en la investigación.
¿Puede usted tener más de un tipo de síndrome de Ehlers-Danlos?
A-Esto es extraordinariamente raro. Teóricamente es posible que una persona herede una
Tipo de EDS de un padre y otro tipo de EDS del otro padre, pero en
La gran mayoría de los casos, una persona sólo tendrá un tipo. Es posible tener
Síntomas que se ven a través de los diferentes tipos, pero esto no significa que usted
Tienen más de una forma de EDS.
Q-¿Los que tienen haploinsuficiencia de TNX obtienen un diagnóstico de hEDS?
A-Todavía hay mucha incertidumbre acerca de la relación causal entre TNX
Haploinsuficiencia y hEDS. Se necesita más investigación antes de que cualquier declaración firme
pueda ser hecho. Sin embargo, el hallazgo de haploinsuficiencia TNX no confirma la
Diagnóstico de HEDS, pero recomendamos que sean evaluados con los criterios para hEDS o HSD.
Q-¿Hay pruebas genéticas para hEDS?
A-No hay prueba genética para hEDS en esta etapa, y el diagnóstico no puede ser firmemente
establecido por microscopía electrónica de la piel. HEDS sigue siendo un diagnóstico clínico
esta vez.





sábado, 11 de febrero de 2017

Campaña de Aliber y FEDER, día mundial de las Epof

Este año el eslogan es "LA INVESTIGACIÓN ES LA RESPUESTA".... hace unos años pedíamos la cura para nuestras Epof , una ley para las Epof... ahora tomamos conciencia que sin estudios no se puede llegar a una cura o a un respaldo.

Hace años por nuestra parte en Argentina lo estábamos diciendo... desde el aporte del Médico Chileno Jaime Bravo Silva en una nota donde me corrige y dice que no se necesita donar el cuerpo a la ciencia para estudiar el SED sino investigar más la genética en seres vivos y sus consecuencias en el diario vivir, por eso en ese entonces me dedico a molestar en la Facultad de Medicina ( UBA ) a profesores y estudiantes con carteles y pasacalles!!!

Este año es de la toma de conciencia de que sin investigación no se puede avanzar hacia ningún lado...

Nos sumamos a la campaña con nuestra foto y para los que quieran sumarse a Aliber aquí dejo el enlace: https://www.facebook.com/infoaliber/?fref=ts

FEDER también hace su apuesta a la investigación, cada año, la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER) celebra en coordinación con la Organización Europea de Enfermedades Raras (EURORDIS) y con la I Alianza Iberoamericana de Enfermedades Raras (ALIBER) una Campaña de Sensibilización enmarcada en el Día Mundial de las enfermedades raras (28 de febrero).
La Campaña tiene como objetivo concienciar sobre las patologías poco frecuentes yatraer la atención sobre las grandes situaciones de falta de equidad e injusticias que viven las familias.
Para sumarse a FEDER solo clik aquí: https://diamundial.enfermedades-raras.org/

Día mundial de Epof 2017



Para el día mundial de las Epof distintos grupos hacen su movida, hay desde encuestas hasta mapas donde poder registrarte...
Este año como el año anterior FADEPOF sigue con la encuesta, para participar solo tenés que clikear aquí: http://www.pocofrecuentes.org.ar/encuesta/

La Encuesta sobre EPOF en Argentina es una iniciativa de la Federación Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes (FADEPOF) que tiene como objetivo conocer en términos generales y por primera vez a nivel nacional, cuales son las enfermedades poco frecuentes (EPOF) diagnosticadas en Argentina y su distribución demográfica. Contando para esto, directamente con la propia participación de los pacientes o -en el caso de menores de edad o de personas con limitaciones- de un familiar o allegado.

Para completar esta encuesta es necesario poseer undiagnóstico certero o diagnóstico presuntivo de una enfermedad poco frecuente y residir en Argentina. La encuesta también contempla la opción de participación para aquellaspersonas que aún NO poseen diagnóstico pero que tienen sospecha de que pueda tratarse de una enfermedad poco frecuente. En estos casos, deberán seleccionar la opción “No posee diagnóstico“.

La encuesta no requiere de la identificación de datos personales del paciente. Puede elegir completarlos, o continuar de modo anónimo.

Los resultados se plasmarán en un mapa georeferencial donde se podrán visibilizar las cantidades de personas por patologías por zonas geográficas. Los datos proporcionados estarán protegidos según la Ley Nº 25.326 de Protección de los Datos Personales, y su correspondiente reglamentación.

Luego hay sitios como éste https://www.diseasemaps.org/es/ehlers-danlos/ donde se puede hubicar geográficamente la cantidad de afectados por una misma Epof... pero hay más porque tiene muchas opciones para poder participar activamente.

Solo es cuestión de tomarse un minuto, entrar y anotarse con un mail para poder acceder a todo ésto.

Generación del primer modelo humano de enfermedad vascular in vitro del síndrome de Marfan

Las células vasculares del músculo liso son las encargadas de generar y secretar la Fibrilina-1 en la matriz extracelular de la túnica media de la aorta, cuyas mutaciones dan lugar al síndrome de Marfan. Imagen: Células musculares humanas diferenciadas de células madre. Alexey Terskikh lab, Burnham Institute for Medical Research, California Institute for Regenerative Medicine.


Éste descubrimiento puede servirnos indirectamente porque se sabe que el Sindrome de Marfan es una especie de hermano del SED, sobre todo del SED vascular.
Copio textual del original:
Las células vasculares del músculo liso (VSMC) son las encargadas de generar y secretar la Fibrilina-1 en la matriz extracelular de la túnica media de la aorta (Guyton y Hall, 1997). Las VSMC remodelan la matriz extracelular respondiendo a distintos estímulos y generan matriz extracelular secretando proteínas como la Elastina o Colágeno tipo I, entre otras (Guyton y Hall, 1997). Además, son capaces de degradarla mediante la expresión y secreción de metaloproteinasas de la matriz (MMPs) (Chung et al, 2007). En resumen, en el modelo vascular, las células del musculo liso se encargan de mantener la elasticidad y la cohesión en la aorta (Guyton y Hall, 1997).

Todo este sistema de remodelación de la matriz extracelular en VSMC está regulado por distintas ruta de señalización. Entre las más importantes, destacamos la ruta de señalización de TGF-β. Esta proteína de secreción (TGF-β1) lleva a cabo múltiples funciones en VSMC como control del crecimiento celular, proliferación celular, apoptosis y procesos de diferenciación (Guyton y Hall, 1997). Distintas investigaciones sobre el rol de TGF-β en el modelo de ratón del síndrome de Marfan (Goldstein et al, 1994; Itskovich et al, 2003; Lemaire et al, 2006; Nistala et al, 2010; Holm et al, 2011), han dado lugar a una de las hipótesis más extendidas para explicar el mecanismo de acción de esta citoquina en MF VSMC. Brevemente, en la matriz extracelular TGF-β1 se encuentra inactivo y unido a una proteína de matriz llamada LTBP. Este complejo TGF-β1-LTBP es estabilizado y regulado por la Fibrilina-1. La incorrecta deposición o falta de Fibrilina-1 en la matriz desestabiliza TGF-β1-LTBP, dejando libre, y por lo tanto activo, una mayor cantidad de TGF-β1. Esta citoquina señaliza constantemente mediante sus receptores (TGFBR-1 y TGFBR-2) a las VSMC. La sobreexpresión de TGF-β1 produce apoptosis en MF VSMC y una regulación al alza de la expresión de MMPs (Chung et al, 2007) que se secretan a la matriz. La túnica media de la aorta se va debilitando debido a la pérdida de VSMC y a la degradación de la matriz extracelular, provocando una continua dilatación de la aorta pudiendo llegar a provocar con el tiempo su ruptura (aneurisma) y la muerte.


Para investigar la patogénesis de las aneurismas aorticas en pacientes con síndrome de Marfan, generamos el primer modelo vascular humano del síndrome de Marfan a partir de células pluripotentes inducidas (HiPSC ) de pacientes con este trastorno (MF HiPSC ).

Nuestro modelo recrea los 3 distintos orígenes embrionarios de los que provienen las VSMC que están presentes en las distintas partes de la aorta. La aorta ascendente está formada por VSMC derivadas del Mesodermo lateral (LM-SMC). El arco aórtico está formado por VSMC derivadas de las células de la cresta neural (NC-SMC). Por último la aorta descendente o abdominal está formada por VSMC derivadas del Mesodermo Paraxial (PM-SMC). Mediante diferentes protocolos de diferenciación in vitro, somos capaces de diferenciar HiPSC a estos tres distintos orígenes embrionarios de VSMC (Cheung et al, 2014).

Nuestro modelo de diferenciación in vitro de MF VSMC, generado a partir de MF HiPSC de pacientes con las mutaciones dominantes (3725G>A y 2638G>A) en heterocigosis en el gen de la Fibrilina-1 (FBN1), recapitula la patología observada en aortas de pacientes de MF (Granata et al, 2017) y en el modelo de ratón del síndrome de Marfan (Lemaire et al, 2006). Las VSMC generadas mediante diferenciación de MF HiPSC muestran defectos en la deposición y en la acumulación de la Fibrilina-1, degradación de la matriz extracelular, sobreexpresión de TGF-β1 y MMPs e incremento en la apoptosis de las VSMC. Aunque estos efectos se observaron en todas las VSMC provenientes de distintos orígenes embrionarios, son las VSMC derivadas de las células de la cresta neural (NC-SMC), las que presentaron un fenotipo mutante más exacerbado (Granata et al, 2017). Cabe destacar que, más del 90 % de los casos de las aneurismas en pacientes de Marfan se dan en el arco aórtico, justo la zona de la aorta poblada por NC-SMC.

Finalmente, para demostrar que el fenotipo observado en MF VSMC, era debido única y exclusivamente a la mutación específica en la Fibrilina-1, procedimos a corregir la mutación en las líneas de MF HiPSC utilizadas en nuestro modelo vascular “in vitro”.

Mediante la tecnología CRISPR/CAS9 generamos clones de HiPSC en las cuales únicamente el alelo mutante (MF) fue corregido por el alelo “wild type”. Por tanto, convertimos las MF HiPSC en una línea de MF HiPSC corregida para la mutación en FBN1 con el mismo background genético que las MF HiPSC , por lo que cualquier diferencia entre las VSMC derivadas de MF HiPSC y las VSMC derivadas de MF HiPSC corregidas, será debido exclusivamente a esta corrección en el genoma de FBN1 (Granata et al, 2017).

La diferenciación de MF HiPSC corregidas a los 3 distintos orígenes embrionarios de VSMC revirtió el fenotipo observado en MF VSMC al fenotipo normal o “wild type”. Las VSMC derivadas de MF HiPSC corregidas, redujeron los niveles de TGF-β1 y MMPs a niveles normales “wild type” e incrementaron la producción y correcta deposición de Fibrilina-1. Por otro lado, en las VSMC corregidas se redujo significativamente la apoptosis patológica que sufren las MF VSMC.

La inhibición de TGF-β1 en nuestro sistema rescató las anormalidades en la acumulación de Fibrilina-1 y la expresión de metaloproteinasas de la matriz (MMPs). Sin embargo, con este modelo, también demostramos que el mecanismo patológico de apoptosis en MF VSMC no es debido a la ruta de señalización de TGF-β, sino que, es gobernado conjuntamente por la ruta de señalización no canónica de p38 y el factor de transcripción KLF4, siendo ambos posibles targets para nuevas drogas contra la muerte celular de las VSMC en pacientes con síndrome de Marfan.

Para finalizar, este modelo nos permite diseccionar los mecanismos moleculares del síndrome de Marfan en una plataforma humana, que puede ser fácilmente utilizada para testar nuevas drogas.

Referencia: Granata A, et al. An iPSC-derived vascular model of Marfan syndrome identifies key mediators of smooth muscle cell death. Nat Genet. 2017 Jan;49(1):97-109. doi: 10.1038/ng.3723.

Bibliografía:

Cheung C, et al. Directed differentiation of embryonic origin-specific vascular smooth muscle subtypes from human pluripotent stem cells. Nat Protoc. 2014 Apr;9(4):929-38. doi: 10.1038/nprot.2014.059.

Chung AW, et al. Loss of elastic fiber integrity and reduction of vascular smooth muscle contraction resulting from the upregulated activities of matrix metalloproteinase-2 and -9 in the thoracic aortic aneurysm in Marfan syndrome. Circ Res. 2007 Aug 31;101(5):512-22. Doi: 10.1161/CIRCRESAHA.107.157776

Dietz HC, et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature. 1991 Jul 25;352(6333):337-9. Doi: 10.1038/352337a0

Goldstein C, et al. Of mice and Marfan: genetic linkage analyses of the fibrillin genes, Fbn1 and Fbn2, in the mouse genome. Mamm Genome. 1994 Nov;5(11):696-700.

Guyton, A. C. and J. E. Hall. Human physiology and mechanisms of disease. 1997. Philadelphia, Saunders.

Holm TM, et al. Noncanonical TGFβ signaling contributes to aortic aneurysm progression in Marfan syndrome mice. Science. 2011 Apr 15;332(6027):358-61. doi: 10.1126/science.1192149

Itskovich VV, et al. Magnetic resonance microscopy quantifies the disease progression in Marfan syndrome mice. J Magn Reson Imaging. 2003 Apr;17(4):435-9. doi: 10.1002/jmri.10279

Lemaire R, et al. Fibrillin in Marfan syndrome and tight skin mice provides new insights into transforming growth factor-beta regulation and systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol. 2006 Nov;18(6):582-7. Doi: 10.1097/01.bor.0000245719.64393.57

McKUSICK VA. The cardiovascular aspects of Marfan’s syndrome: a heritable disorder of connective tissue. Circulation. 1955 Mar;11(3):321-42. Doi: 10.1161/01.CIR.11.3.321

Nistala H, et al. Differential effects of alendronate and losartan therapy on osteopenia and aortic aneurysm in mice with severe Marfan syndrome. Hum Mol Genet. 2010 Dec 15;19(24):4790-8. doi: 10.1093/hmg/ddq409.

Pereira L, et al. Targetting of the gene encoding fibrillin-1 recapitulates the vascular aspect of Marfan syndrome. Nat Genet. 1997 Oct;17(2):218-22. Doi: 10.1038/ng1097-218


PROGRAMA NACIONAL DE EPOF



Hola soy Verónica. Mi hijo Lautaro tiene Leucodistrofia.

Es uno de los 3.200.000 Argentinos que tiene una de las entre 8.000 enfermedades poco frecuentes (EPOF).

Muchas personas como él necesitan que se ponga en marcha el Programa Nacional de EPOF dependiente del Ministerio de Salud de la Nación en articulación con las provincias, y desde ahí se incentive las prioridades.

Tu firma es clave para que esto pase. Más investigación por parte del sector público, privado, la academia, industria, la población y las organizaciones de pacientes para mejorar la detección precoz y el acceso a los diagnósticos, tratamientos y,ojalá, encontrar la cura de las EPOF.

Se cree un Registro Nacional de EPOF y un Mapa de Recursos en EPOF para que todos sepamos dónde encontrar a los especialistas.

Ayudanos con tu firma!

La Federación Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes ya está trabajando por estas prioridades de las EPOF, y quiere llevarlas a cabo conjuntamente con los Ministerios de Salud de Nación y todas las provincias!

28 Febrero Día Mundial de las Enfermedades Poco Frecuentes.

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